ملانوژنز و مکانیسم‌های عوامل روشن‌کننده پوست

محصولات روشن‌کننده پوست برای اهداف آرایشی به منظور دستیابی به complexion روشن‌تر (چهره روشن و شفاف تر) به صورت تجاری در دسترس هستند. از نظر بالینی، آن‌ها برای درمان اختلالات هایپرپیگمانتاسیون مانند ملاسما، لکه‌های قهوه‌ای و لنتیگو نیز استفاده می‌شوند. همه این محصولات تولید طبیعی ملانین را هدف قرار می‌دهند و بسیاری از عوامل رایج، به عنوان بازدارنده‌های رقابتی آنزیم تیروزیناز (یکی از آنزیم‌های کلیدی در ملانوژنز) شناخته می‌شوند. در این مقاله، ما بر روی مواد رایج روشن‌کننده پوست که تجاری شده‌اند تمرکز می‌کنیم، اما همچنین در مورد مکانیسم‌های دیگری که می‌توانند اهداف مهمی برای کنترل رنگدانه پوست باشند، از جمله فرآیندهای انتقال پیام‌های عصبی یا هورمونی مانند تنظیم سیگنالینگ آدرنرژیک (Adrenergic Signaling) و گلوتاماترژیک (Glutamatergic) و همچنین کنترل تتراهیدروبیوپترین‌ها (tetrahydrobiopterins) در پوست انسان، فرضیه‌پردازی می‌کنیم.

ملانوژنز: فرایند تولید ملانین در پوست

رنگ پوست انسان از لایه بیرونی پوست، یعنی اپیدرم ناشی می‌شود، جایی که سلول‌های تولیدکننده رنگدانه (ملانوسیت‌ها) برای تولید ملانین قرار گرفته‌اند. پس از قرار گرفتن پوست در معرض پرتوهای فرابنفش (UV)، ملانوژنز با فعال شدن آنزیم کلیدی ملانوژنز، یعنی تیروزیناز، افزایش می‌یابد.

مکانیسم‌های ملانوژنز و نقش تیروزیناز

• تیروزیناز: یک گلیکوپروتئین است که در غشاء ملانوزوم (وزیکول داخلی ملانوسیت) قرار دارد.
• انواع ملانین: دو نوع ملانین در ملانوزوم‌ها سنتز می‌شوند: یوملانین (eumelanin) (پلیمر قهوه‌ای تیره-سیاه نامحلول) و فئوملانین (pheomelanin) (پلیمر قرمز-زرد روشن حاوی گوگرد).
• نقش تیروزیناز: تیروزیناز دو مرحله اول تولید ملانین را کاتالیز می‌کند: هیدروکسیلاسیون L-tyrosine به L-DOPA و اکسیداسیون بعدی این دی‌فنول به کینون مربوطه (L-dopaquinone).
• نقش L-فنیل آلانین: غلظت L-tyrosine برای ملانوژنز به تبدیل اسید آمینه ضروری L-phenylalanine توسط آنزیم فنیل آلانین هیدروکسیلاز (PAH) بستگی دارد. برخلاف L-tyrosine، L-phenylalanine به طور فعال از طریق غشای ملانوزوم انتقال می‌یابد تا محتوای بالای L-tyrosine در داخل این اندامک را تضمین کند. تحقیقات اهمیت L-phenylalanine را برای ملانوژنز در skin phototypes I-VI نشان می‌دهند.

مسیر ملانوژنز: پس از تشکیل dopaquinone، مسیر ملانین به سنتز یوملانین و فئوملانین تقسیم می‌شود. فئوملانین به حضور سیستئین بستگی دارد. آنزیم‌های مرتبط با تیروزیناز (TRP-1 و TRP-2) نیز در این مسیر نقش دارند. شرایط ردوکس (redox) در ملانوزوم‌ها برای تعادل بین تولید یوملانین و فئوملانین حیاتی است.

ملانین و استرس اکسیداتیو

یوملانین توانایی scavenge (جذب) و quench (خنثی کردن) رادیکال‌های آزاد را دارد، در حالی که فئوملانین حتی می‌تواند منبع تولید رادیکال‌های آزاد در مواجهه با UV باشد.

تنظیم‌کننده‌های ملانوژنز: رویکردهای علمی برای روشن‌سازی پوست

فعالیت روشن‌کنندگی با مهار تیروزیناز

متداول‌ترین هدف برای فعالیت‌های روشن‌کنندگی پوست، مهار تیروزیناز است.

• ترکیبات مرتبط با کینون:
  • هیدروکینون (Hydroquinone): برای بیش از ۴۰ سال استاندارد معمول برای درمان هایپرپیگمانتاسیون بوده است. با اتصال به هیستیدین‌ها در سایت فعال تیروزیناز، باعث کاهش رنگدانه می‌شود. با این حال، به دلیل خطرات عوارض جانبی مانند depigmentation دائمی (بی رنگ شدن دائمی پوست) و Ochronosis خارجی (رسوب رنگدانه‌های تیره در بافت همبند)، اتحادیه اروپا استفاده از آن را ممنوع کرده است.
  • آربوتین (Arbutin) و دئوکسی آربوتین (Deoxyarbutin): آربوتین یک مشتق گلیکوزیدی هیدروکینون است و با اتصال رقابتی و قابل برگشت به تیروزیناز، ملانوژنز را مهار می‌کند و (Cytotoxicity) کمتری (سمیت سلولی کمتر) برای ملانوسیت دارد. دئوکسی آربوتین (یک مشتق سنتتیک) به عنوان یک عامل روشن‌کننده موثر و ایمن‌تر شناخته می‌شود.
• اکتیوهای روشن‌کننده با منشأ میکروارگانیسم‌ها:
  • اسید کوجیک (Kojic Acid): یک متابولیت قارچی هیدروفیل است (ماده‌ای آبدوست که توسط قارچ‌ها تولید می‌شود) که با chelate کردن اتم‌های مس (پیوند با اتم‌های مس) در سایت فعال تیروزیناز عمل می‌کند. این اکتیو می‌تواند باعث درماتیت تماسی، حساسیت و اریتم شود.
  • اسید آزالائیک (Azelaic Acid): یک دی‌کربوکسیلیک اسید اشباع است که به عنوان یک بازدارنده رقابتی تیروزیناز عمل می‌کند. همچنین برای آکنه، روزاسه و هایپرپیگمانتاسیون استفاده می‌شود. تحقیقات نشان می‌دهند که آنزیم( thioredoxin reductase) TrxR را مهار می‌کند که ممکن است اثرات ضد تکثیری و سیتوتوکسیک آن را توضیح دهد. (توضیحات تکمیلی: آنزیم TrxR یکی از آنزیم‌های کلیدی در سیستم دفاعی سلول که نقش اساسی در حفظ تعادل اکسایش-کاهش در سلول دارد)
• عوامل شبه فلاونوئید:
  • آلوئزین (Aloesin): تحقیقات ثابت کرده‌اند که به طور رقابتی تیروزیناز را مهار می‌کند.
  • رزوراترول (Resveratrol): علاوه بر کاهش فعالیت، بیان MITF را نیز در سلول‌های ملانوسیت مهار می‌کند.
  • گلابریدین (Glabridin) مشتق شده از شیرین بیان: فعالیت تیروزیناز را در سلول‌های ملانوسیت مهار می‌کند.

توجه: برخی فلاونوئیدها (مانند naringenin و quercetin) برخلاف انتظار، ملانوژنز را افزایش می‌دهند.

مهار انتقال ملانوزوم

یک جزء بحرانی پیگمانتاسیون پوست، انتقال ملانوزوم‌های بالغ به کراتینوسیت‌ها است.
• بازدارنده‌های PAR-2 (گیرنده های فعال ): که روی کراتینوسیت‌ها بیان می‌شود، بر انتقال ملانوزوم تأثیر دارد. فعال‌سازی آن پیگمانتاسیون را افزایش می‌دهد، در حالی که مهار آن منجر کاهش پیگمانتاسیون می‌شود. شیر سویا و عصاره‌های سویا فعال‌سازی PAR-2 را مهار می‌کنند.
• نیاسینامید: (Niacinamide) شکل فعال بیولوژیکی نیاسین (ویتامین B3) است و تا ۶۸%-۳۵٪ از انتقال ملانوزوم جلوگیری می نماید.
• لکتین‌ها (Lectins): مطالعات نشان می‌دهند که لکتین‌ها انتقال ملانوزوم را مختل می‌کنند.

تسریع ساخت و ساز اپیدرم و لایه‌برداری

عوامل شیمیایی مورد استفاده برای لایه‌برداری پوست نیز اغلب به عنوان مواد روشن‌کننده استفاده می‌شوند زیرا لایه بالایی کراتینوسیت‌های حاوی ملانین را حذف می‌کنند.
• اسیدها: مانند آلفا هیدروکسی اسیدها مانند گلیکولیک اسید همچنین سالیسیلیک اسید، لینولئیک اسید و رتینوئیک اسید. بسیاری از این اسیدها علاوه بر تسریع ساخت و ساز، اثر مستقیمی بر مهار تیروزیناز نیز دارند. به عنوان مثال، رتینوئیک اسید تصور می‌شود که اثر بازدارندگی بر رونویسی تیروزیناز دارد.

آنتی‌اکسیدان‌ها

ایده استفاده از آنتی‌اکسیدان‌ها برای فعالیت‌های روشن‌کنندگی بر این فرضیه استوار است که اثر اکسیداتیو پرتوهای UV در فعال‌سازی ملانوژنز نقش دارد. آنتی‌اکسیدان‌های رایج در فرمولاسیون روشن‌کننده شامل ویتامین E، ویتامین C و ویتامین B هستند.
نتیجه‌گیری
در دهه گذشته پیشرفت‌های بزرگی در درک زیست‌شناسی رنگدانه و فرآیندهای زیربنایی پیگمانتاسیون پوست حاصل شده است. این تحقیقات منجر به توسعه مواد روشن‌کننده پوست ایمن‌تر و موثرتر شده است که بسیاری از آن‌ها هنوز به طور مستقیم آنزیم محدود کننده سرعت ملانوژنز، تیروزیناز را هدف قرار می‌دهند. در این مقاله، ایده‌هایی برای اهداف مکانیکی بالقوه دیگر برای کنترل پیگمانتاسیون انسان پیشنهاد شده است.

لینک مقاله:
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/j.1468-2494.2010.00616.x